来源：探索与理解孤独症 2022-07-04 18:00 广东
越来越多的科学研究为我们理解自闭症提供了丰富的证据，然而，到目前为止，自闭症的病因仍然未知。
自闭症具有遗传和环境两个方面的起源。对自闭症遗传起源的研究一致表明自闭症的发生存在常见和罕见的遗传变异。然而，还有其它非遗传性的遗传影响可能与性状的变异有关[1]，比如，母体效应[2]。母体效应，用于描述母体表型与自闭症后代的关联（即，来自母亲的非遗传性遗传影响，超出了后代遗传的范围），包括早产[3]和智商[4]。
一项基于双生子研究的荟萃分析估计自闭症的遗传力在64%-91%之间[5]，瑞典最近的三项研究分别估计自闭症的遗传力为83%[6]、80%[2]和66%[7]。而共享环境对自闭症发生的贡献率从7%到35%不等，但多项研究报告环境因素的贡献为零。因此，虽然自闭症的起源和发展已经研究了长达半个世纪，但目前仍然没有定论。
自闭症的发生究竟多大程度受各种遗传和环境因素的影响？2019年发表在JAMA Psychiatry上的一项基于五个国家（丹麦、芬兰、瑞典、以色列和澳大利亚）的自闭症队列研究评估了自闭症的遗传力、母体效应以及共享和非共享的环境效应[8]。在这个研究中，使用了迄今为止最大的自闭症流行病学研究数据集（包含来自5个国家的自闭症家庭数据，共2001631名被试，其中22156名为自闭症），利用不同亲缘关系水平家庭成员（如兄弟姐妹、堂兄弟姐妹）关于自闭症的信息，量化由于遗传和环境原因导致的自闭症风险。
统计模型
- 将自闭症相关的变异分解为四个不同的成分：
- A: 加性遗传效应；M：母体效应；C: 共享的环境效应；E: 非共享的环境效应
- 三个嵌套模型：
- AE模型：加性遗传效应（A） + 非共享的环境效应（E）；
- ACE模型：加性遗传效应（A） + 共享的环境效应（C） + 非共享的环境效应（E）;
- ACME模型：加性遗传效应（A） + 共享的环境效应（C） + 母体效应（M）+ 非共享的环境效应（E）。
图1：不同家庭成员之间的变异成分。
研究结果
- 加性遗传效应（狭义遗传力）
- 在AE模型中，三个北欧国家的估值在80.7% (95% CI, 74.1%-85.4%) (丹麦) 和84.1% (95% CI, 79.7%-88.1%) (挪威) 之间；
- 在ACE模型中，三个北欧国家的估值在52.8% (95% CI, 29.7%-76.3%) (芬兰) 和84.8% (95% CI, 76.2%-88.7%) (挪威)之间；以色列样本遗传效应的估值为86.8%（95% CI, 69.8%-100.0%），西澳大利亚样本遗传效应的估值为53.8%（28.5%, 74.3%）；
- 在ACME模型中，三个北欧国家的估值在50.9% (95% CI, 25.1%-75.6%) (芬兰) 和81.1% (95% CI, 69.9%-86.7%) (挪威)之间；
- 三个北欧国家样本总的遗传力估计值为82.7%（95%CI，79.1%~86.0%）（AE模型）、82.2% (77.2%-85.9%)（ACE模型）、81.2%（95%MCI，73.9%~85.3%）（ACME模型）；
- 母体效应
- 在ACME模型中，母体效应的估值介于0.4%和1.6%之间，北欧总样本估计值为0.5%，但在所有模型中均不显著。
- 共享环境效应
- 在ACE模型中，估值介于0.0%（95%CI，0.0%~4.6%）（丹麦）和14.5%（95%CI，4.5%~29.2%）（丹麦）之间；
- 在ACME模型中，估值介于0.0%（95%CI，0.0%~3.7%）（瑞典）和14.0%（95%CI，0.0%~28.6%）（芬兰）之间；
- 三个北欧国家总样本的估计值范围为0.2%（95%CI，0.0%~2.3%） （ACE模型）和0.3%（95%CI，0.0%~2.2%）（ACME模型），均不显著。
- 非共享环境效应
- 在AE模型中，估计值介于16.0%（95%CI，11.9%~20.4%）（瑞典）和19.3%（95%CI，14.6%~25.9%）（丹麦）之间；
- 在ACE模型中，估计值介于15.1%（95%CI，11.1%~21.1%）（瑞典）和32.8%（95%CI，17.6%~51.1%）（芬兰）之间；
- 在ACME模型中，估计值介于17.5%（95%CI，12.5%~22.5%）（瑞典）和33.6%（95%可信区间，17.6%~53.9%）（芬兰）；
- 对于AE模型，三个北欧国家样本总的估计值范围为17.3%（95%CI，14.0%~20.9%）（AE模型），17.7%（95%CI，13.9%~26.5%）（ACE模型）和18.1%（95%可信区间，14.1%~21.7%）（ACME模型）。
结论
- 基于5个国家的自闭症及其家庭数据得出，自闭症的遗传力约为80%，这表明自闭症在人口中发生的变异主要是由于遗传基因的影响；
- 这个跨多个国家的大样本（迄今为止最大的自闭症及其家庭样本）研究发现，加性遗传效应是个体患自闭症的最主要原因，其次是非共享环境的影响，几乎没有证据表明母体效应或共享环境的影响。
参考文献
[1] Kong A, Thorleifsson G, Frigge ML, et al. The nature of nurture: Effects of parental genotypes. Science. 2018;359(6374):424-428.
[2] Yip BHK, Bai D, Mahjani B, et al. Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden. Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597.
[3] Svensson AC, Sandin S, Cnattingius S, et al. Maternal effects for preterm birth: a genetic epidemiologic study of 630,000 families. Am J Epidemiol. 2009;170(11):1365-1372.
[4] Devlin B, Daniels M, Roeder K. The heritability of IQ. Nature. 1997;388(6641):468-471.
[5] Tick B, Bolton P, Happé F, Rutter M, Rijsdijk F. Heritability of autism spectrum disorders: ameta-analysis of twin studies. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(5):585-595.
[6] Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The heritability of autism spectrum disorder. JAMA. 2017;318(12):1182-1184.
[7] Pettersson E, Lichtenstein P, Larsson H, et al; Attention Deficit/Hyperactivity DisorderWorking Group of the iPSYCH-Broad-PGC Consortium, Autism Spectrum DisorderWorking Group of the
iPSYCH-Broad-PGC Consortium, Bipolar Disorder Working Group of the PGC, Eating Disorder Working Group of the PGC, Major Depressive
DisorderWorking Group of the PGC, Obsessive Compulsive Disorders and Tourette Syndrome Working Group of the PGC, Schizophrenia CLOZUK, Substance Use DisorderWorking Group of the PGC. Genetic influences on eight psychiatric disorders based on family data of 4 408 646 full and half-siblings, and genetic data of 333 748 cases and controls. Psychol Med. 2019;49(7):1166-1173.
[8] Bai, D., Hon, B., Yip, K., Windham, G. C., Sourander, A., Francis, ; Richard, … Sandin, S. (2019). Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort Supplemental content. JAMA Psychiatry, 76(10), 1035–1043.
相关文章回顾：
自闭症起源探究最新进展（一）：基因与环境因素