来源： 探索与理解孤独症 2020-07-13 05:13
自闭症是一种高度可遗传的疾病，最新的研究表明，其遗传力大约为74％-84％[1]。然而，其发病机理可能受到产前和产后环境因素的影响，包括产妇吸烟与否、病毒感染、药物服用、环境污染和杀虫剂接触等。基因变异和环境因素可以独立或共同起作用破坏或扰乱胎儿的正常神经发育过程。
基因因素
近年来，基于候选基因和全基因组的方法都已用于探究与自闭症相关的遗传变异。研究发现，常见的基因变异占12-52%，而罕见的基因组变异体，主要是再次变异，占2.6％-15％。最近的大规模荟萃分析结合先前已发表和未发表的数据，确定高可信度的常见自闭症风险变体，发现涉及约60个相邻基因[2-3]。
这些发现有助于推动对自闭症遗传学的理解，然而，对于这些变体的潜在功能，仍然需要更多研究。全基因组关联研究发现，基因变体本身并不直接与疾病相关，而是多个变体之间的关联与疾病相关。
另一方面，目前研究已经发现了约100个与自闭症显著相关的高可信度风险基因，包括已知引起综合性自闭症的那些，例如易碎X综合征，蒂莫西综合征，结节性硬化症，PTEN综合征和Phelan McDermid综合征等[4]。其中很多高可信度基因在胎儿中期发育阶段就已经在大脑皮层中共表达[5]。
这些高可信度基因的发现有助于确定潜在的基因变异，而且还能够通过动物模型来研究这些突变导致的对细胞和分子机制的破坏。
研究发现，大多数自闭症基因普遍表达于胎儿大脑皮层的不同细胞，包括神经祖细胞（祖细胞也被称为先驱细胞，是一类与干细胞类似、具有分化潜能的细胞），未成熟和成熟的神经元，以及神经胶质、壁和内皮细胞。这表明大部分自闭症基因中的致病性突变可能会诱导神经发育的整体变化（因为基因表达于各种细胞中），从而可能导致多种临床结果和表现。
其中一些基因已经被广泛研究，包括PTEN和CHD8，并与一系列发育异常有关，包括自闭症、大头畸形、整体发育迟缓和智力残疾[6-7]。这说明，如果其它广泛表达的自闭症基因被破坏，可能会导致类似的神经发育缺陷。
许多自闭症基因仅在某些特定的细胞中表达。例如，GRIN2B，TBR1，CACNA1E，MYT1L和SCN2A具有神经元特异性，并在兴奋性和/或抑制性神经元中表达。这些基因中的致病突变可能会破坏神经元特性，例如神经发生、迁移、形态发生和突触形成。
另一方面，其它基因，如GFAP，KAT2B，LRRC4C，SCN1A，TCF7L2，KIZ，FHIT和CORO1A的表达似乎在星形胶质细胞、少突胶质祖细胞和小胶质细胞中富集。因此，可以想象这些基因的突变可能会破坏体内的稳态、突触连接和免疫反应。
然而，也有些自闭症基因表达没有在胎儿的大脑皮质中检测到，这可能是因为缺乏相关的数据。
环境因素
影响自闭症的环境因素多种多样，其主要包括父母年龄、药物治疗和母体感染。
最近一项对关于父母年龄关联性研究的荟萃分析发现，父亲和母亲的生育年龄与自闭症风险之间存在相关关系：父母年龄增加10岁，孩子患自闭症的风险增加约20％[8]。
一些药物已经被证明会导致胎儿畸形，比如丙戊酸和神经元烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，这两种药物也被证明与较高的自闭症风险相关[9]。丙戊酸是一种用于治疗癫痫和躁狂症的药物，研究发现，孕妇在怀孕期间服用丙戊酸，孩子患自闭症的风险会高2-3倍[10]。
另一个与自闭症有关的环境因素是产前病毒感染。研究发现，孕妇在妊娠期间接触的多种病毒，包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和风疹病毒，都会导致胎儿患自闭症的几率增加[11]。
尽管其中一些病毒可能会在胎儿产前或围产期（围产期：怀孕28 周到产后一周）感染胎儿，但新出现的证据表明母亲的对病原体的免疫反应，尤其是在孕早期和中期，可能是后代患自闭症的主要风险因素[12]。
母体的IgG抗体可以穿过胎盘，为发育中的胎儿提供抗感染的保护，但是，自身抗体也可以穿过胎盘并触发有害反应，从而导致胎儿严重的发育异常。
研究还表明，仅在怀孕中期触发怀孕啮齿动物的母体免疫反应可导致后代与自闭症相关的行为缺陷[13]。这些研究共同指出了早期的神经发育阶段和过程由于受到免疫反应的干扰后被破坏从而导致与自闭症相关的缺陷。
总结
越来越多的基因、基因组、生物学证据表明，自闭症发生于胎儿期，涉及产前多个阶段和多个大脑组织的神经元发育。环境因素也通常作用于胎儿期，直接或与基因变异共同作用导致自闭症相关的发育缺陷。总之，这些证据一致表明，自闭症是一种产前发育疾病，有着复杂的致病机理，这也就决定了自闭症治疗是一项极具挑战性的难题。
参考文献：
[1]Sandin S, Lichtenstein P, Kuja‐Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The heritability of autism Spectrum disorder. JAMA. 2017;318:1182‐1184.
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[3]Anney RJL., et al. The Autism Spectrum Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2017. Meta‐analysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia. Molecular Autism. 2017;8:21.
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[12]Beversdorf DQ, Manning SE, Hillier A, et al. Timing of prenatal stressors and autism. J Autism Dev Disord. 2005;35:471‐478.
[13]Shi L, Fatemi SH, Sidwell RW, Patterson PH. Maternal influenza infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the offspring. J Neurosci. 2003;23:297‐302.
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