来源：科普的 不一样的小孩儿2024年10月02日 11:00广西
不一样的小孩儿
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自闭症究竟是什么原因导致的？
科学家已经证实自闭症是遗传和环境因素共同作用导致，但具体是哪些遗传和环境因素，尚无定论。
近年来的一些研究表明，怀孕期间接触塑料化学品与后代的自闭症有关，尤其是塑料中常见的化学物质双酚A（BPA），近年来有数个研究认为其与自闭症和多动症有密切的关系。
2024年8月发表于《自然·通讯》杂志上的一篇论文显示，产前孕妇接触过多塑料，可能会导致男孩患自闭症的几率大幅增高，女孩中则没有发现这种关联。
该研究结果显示，尿液中双酚A含量高的母亲所生的男孩，在2岁时出现自闭症症状的可能性是其他男孩的3.5倍，到11岁时被诊断为自闭症的可能性则是其他男孩的6倍。
该团队的分析显示，导致这一结果的原因，与大脑发育的关键酶——脑芳香酶（brain aromatase）受到干扰有密切的关系。
文丨Ethan
编辑丨Jarvis
图片丨pexels
罪魁祸首BPA
近日，澳大利亚墨尔本弗洛里神经科学和心理健康研究所研究团队在《自然通讯》发表了一篇论文，论文称男性自闭症谱系障碍（ASD）与孕期母亲暴露在塑料化学物质BPA环境之间存在联系。
该研究由弗洛里研究所的科学家Wah Chin Boon博士和Anne-Louise Ponsonby教授领导进行。
在此之前，亦有不少研究发现自闭症与某些环境物质有联系，但更多是发现一种黑箱，发现有联系但不知道是如何发生。弗洛里研究所的研究则包括发现、解释、验证和提出治疗方案全过程。
研究人员发现，生下患有自闭症孩子的孕妇体内BPA含量较高。
BPA是一种强效的内分泌干扰物，存在于聚碳酸酯塑料和环氧树脂中，已被美国食品和药物管理局禁止用于婴儿奶瓶、吸管杯和婴儿配方奶粉包装。
弗洛里研究团队分析了澳大利亚一个出生队列研究中的1074名婴儿的数据。7-11岁时，43名儿童被确诊为自闭症，在2岁时进行的儿童行为检查表（CBCL）评估的儿童中，249名的自闭症系列问题（ASP）得分高于中位数（即表现出自闭症相关特质）。
在 595 名有产前 BPA 和 CBCL 数据的儿童中，那些处于遗传易感性评分前25%的儿童（即具有三个或更多与较低雌激素水平相关的变异的儿童），被归类为“低芳香酶活性”，其余归类为“高芳香酶活性”。
结果发现，2岁时出现自闭症相关症状的案例中，只有“低芳香酶活性”的男孩，并且有高产前BPA暴露（母亲尿液BPA浓度>2.18 μg/L) 历史，才与较高ASP评分之间存在正关联。
9岁时确诊自闭症的儿童，也得到了类似的结果，仅在芳香酶活性较低的男性中，产前的高BPA暴露与ASD诊断之间存在正相关。
产前双酚A暴露与自闭症谱系障碍结果之间的关联，以及与芳香酶活性的关系，男孩、孕期高BPA暴露、低芳香酶活性，9岁时诊断为自闭症风险最高。图源：Nat Commun 15, 6367 (2024)
据此，该团队认为，孕期暴露于高浓度的BPA ，与男孩出生后的ASD风险之间存在显著的相关关系。
数据显示，与母亲在怀孕期间尿液中BPA水平较低的男孩相比，孕后期母亲尿液BPA水平较高的男孩在2岁时出现ASD症状的可能性是3.5倍，在11岁时确诊为ASD的可能性是6倍。
另外，分析结果也显示，孕期高BPA暴露导致的男童自闭症风险增加，可能与芳香酶有密切的关系。
关键作用芳香酶
芳香酶对男性胎儿大脑发育非常重要，这种酶能将大脑中的一类神经雄性激素转化为雌性激素。在胎儿发育过程中，男性大脑中的芳香酶表达水平较高。
研究表明，接触BPA会破坏大脑芳香酶的功能。
“BPA 可以通过多种方式破坏激素控制的男性胎儿的大脑发育。”Ponsonby说，“这似乎是自闭症谜团的一部分。”
为了研究产前BPA、芳香酶功能和性别之间的相互作用与ASD之间的关系，研究人员根据与雌激素水平较低相关的五种单核苷酸多态性，开发了CYP19A1芳香酶活性基因评分。
在595名患有产前BPA和CBCL的儿童中，具有三种或三种以上变异的儿童被归类为“芳香酶活性低”，其余儿童被归类为“芳香酶活性高”。
如前所述，回归分析结果显示，芳香化酶活性低且产前BPA暴露量高的男孩在2岁时患自闭症症状的可能性要高出3.5倍。在芳香化酶活性较低的男性中，9岁时确诊患有ASD的几率高出6倍。
研究人员还发现，较高的 BPA 水平预示着脐带血中CYP19A1脑启动子 PI.f 区域的甲基化程度较高。
小鼠试验证实产前双酚A暴露与低芳香酶活性，会增大自闭症风险关图源：Nat Commun 15, 6367 (2024)
为了重复这一发现，研究人员还使用了美国哥伦比亚儿童健康研究中心母亲和新生儿队列的数据。结果再次证明，BPA水平与大脑芳香酶启动子PI.f的高甲基化有关。
在两个群体中，有证据表明，BPA增加对脑源性神经营养因子高甲基化的影响部分是通过更高的芳香化酶基因甲基化介导的。
该团通过小鼠试验验证了上述假设。
将接触BPA的小鼠与芳香酶基因敲除的小鼠进行比较，结果表明，接触BPA会破坏雄性小鼠大脑中的芳香酶功能，进而导致树突长度、神经元数量和神经元棘密度减少。在杏仁核中，接触BPA还会降低兴奋性突触后电位。
“我们发现 BPA 抑制了芳香酶，并且与雄性小鼠的解剖、神经和行为变化有关，这些变化可能与自闭症谱系障碍相关。”Wah Chin Boon在一份声明中表示。
她说：“这是首次发现可能有助于解释自闭症和 BPA 之间联系的生物学途径。”
降低孕期BPA暴露风险
Ponsonby在介绍采访时表示，BPA或其他具有内分泌干扰作用的塑料化学物质现在已广泛存在，人们几乎无法避免。
“我们摄入塑料化学物质的方式多种多样——通过摄入塑料食品和饮料包装、吸入家庭装修烟雾以及通过皮肤摄入化妆品等来源，这些化学物质有多种方式进入我们体内。”
也正是因为如此，该研究中的大多数女性的尿液中，都发现了BPA——即便在很多国家已经禁止在食品相关的塑料的添加BPA。
而孕期高BPA暴露与自闭症和多动症等有密切关系，也不是新发现。2021年 ，同样是《自然》杂志子刊的《科学报告》上发表的一项研究结果表明，产前暴露在BPA环境中，可能会改变自闭症谱系障碍(ASD)相关基因的表达，增加胎儿患自闭症的风险。
还有研究对小样本的神经发育障碍儿童的BPA代谢能力进行了比较，发现自闭症和多动症儿童对BPA的解毒能力均低于正常儿童。
Ponsonby等人的这项研究，因为进一步探讨了BPA与自闭症之间的作用机制，相关结果也被她们反馈给澳洲的公共安全监管机构，并促使后者更新了有关孕期和生命早期接触制造化学品（包括塑料化学品）的安全建议。
在BPA接触几乎不同避免的情况下，研究团队还试图从芳香酶代谢机制的角度，去寻找减少 BPA 对芳香酶系统产生不利影响的方法。
研究人员发现，以蜂王浆中常见的10-羟基-2-癸烯酸 (10-HDA) 形式补充雌激素，可以减轻产前BPA暴露的影响，并改善小鼠模型中的ASD表型。
“当给产前接触过BPA的动物服用时，10-HDA显示出改善自闭症的力。”Boon说，“这值得进一步研究，看看这种潜在的治疗方法是否可以在人类身上实现。”
需要提醒的是，并不是所有确诊自闭症患者的个体，在孕期的时候都有高BPA暴露，BPA暴露也不是自闭症唯一的诱因。相关的降低BPA对芳香酶影响的做法，也仍处于试验阶段。
但不管是自闭症高风险人群，还是没有相关遗传史的孕妈妈，在孕期注意不要暴露在高BPA环境，这是可以做到的。
参考文献：
1.Symeonides, C., Vacy, K., Thomson, S. et al. Male autism spectrum disorder is linked to brain aromatase disruption by prenatal BPA in multimodal investigations and 10HDA ameliorates the related mouse phenotype. Nat Commun 15, 6367 (2024).
2.Stein TP, Schluter MD, Steer RA, Ming X (2023) Bisphenol-A and phthalate metabolism in children with neurodevelopmental disorders. PLoS ONE 18(9): e0289841.
3.Thongkorn S, Kanlayaprasit S, Panjabud P, et al. Sex differences in the effects of prenatal bisphenol A exposure on autism-related genes and their relationships with the hippocampus functions. Sci Rep. 2021;11(1):1241.
4.Powley K. BPA Exposure in Pregnancy Linked to Autism Risk. 2024-08-07. https://neurosciencenews.com/bpa-autism-pregnancy-27526/
5.Toxics Free Corps. 孕期不躲双酚A，自闭症基因跟你Say Hey!. 塑料解毒. 2021-03-06. https://mp.weixin.qq.com/s/-RIshnphOExO4xVrejaGBA
审核专家
杨逸凡
武汉市儿童医院儿童保健科神经心理专科 主治医师
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